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Nat Genetics 大家一起来“找茬”:同卵双胞胎基因组有何不同?

来源:产品密探网 时间:2021-01-10 编辑:疯狂造娃网 手机版

Nat Genetics 大家一起来“找茬”:同卵双胞胎基因组有何不同?

  撰文 | 十一月

  一提起同卵双胞胎,唱跳俱佳的BY2就会映入笔者的头脑。当然,其实演小品的郭阳郭亮长得更像一些,但是如果以郭阳郭亮来举例子你们就不会接着看下去了(最后有彩蛋!)。搬砖僧看到双胞胎,尤其是同卵双胞胎的时候,最常想到的事情是什么?就是他们的基因组组成基本相同,他们身上出现的微妙差异往往是由于后天的生活习惯以及饮食等方面的环境差异造成的【1】。

  双胞胎组合BY2

  但是同卵双胞胎的基因组中就真的没什么差异吗?有差异的话,如何量化这些差异呢?这其实一直以来都是被科学家们所忽略的领域,而且关于双胞胎基因组差异的研究论文也鲜有见到。因此,同卵双胞胎基因组之间的平均差异数量尚不清楚。此外,导致这些差异的突变类型和它们出现的时间也尚未可知。

  为了揭开这一有趣问题的答案,2021年1月7日,冰岛大学的Kari Stefansson研究组、Daniel F. Gudbjartsson研究组以及Hakon Jonsson(第一作者)合作在Nature Genetics上发文题为Differences between germline genomes of monozygotic twins,对同卵双胞胎基因组的差异以及造成差异的时间点和原因进行了解析。

  当从同卵双胞胎血液中分离出的DNA进行测序和比较时,出现的一些差异可能是由于血细胞或其前体细胞突变造成的,而非同卵双胞胎本质上基因组的差异。另外,由于克隆造血作用(Clonal hematopoiesis),随着双胞胎年龄的增加,这种突变更有可能以可检测到的数量出现【2】。因此,为了追踪分离同卵双胞胎的突变,首先需要对人类发展的早期阶段进行了解,以便能够准确地检测和分析突变差异。在受精卵发育的第一周,受精卵经过几轮分裂形成包裹在透明带中的桑椹胚;第一周结束后,胚胎从透明带中孵化出来,植入子宫内膜形成囊胚,囊胚中内壁细胞被称为内细胞团,在同卵双胞胎的情况下产生两个个体。在胚泡形成的1-2周后,胚中的一组细胞被指定成为生殖细胞,该过程又被称为原始生殖细胞特化(Primordial germ cell specification,PGCS)【3】。在双胞胎的生殖细胞和体细胞中存在的合子后突变,最有可能发生在发育早期或者更具体地说是发生在PGCS之前。因此,为了估计同卵双胞胎之间不同突变的数量和时间,作者们希望寻找存在于其中一个双胞胎的体细胞组织中而另一个没有的合子后突变,并通过比较同卵双胞胎、他们的后代、配偶和父母的全基因组测序数据来确定这些突变出现的时间。

  首先,作者们对381对同卵双胞胎的不同体细胞组织的序列变异进行比较,其中包括脂肪组织、口腔组织以及血液样本,并对体细胞变异等位基因频率(Variant allele frequency)进行评估。作者们共发现了23,653个特定于一对双胞胎的合子后突变,其中中位数为14的合子后突变在一对双胞胎中是不同的。合子后突变在个体的整个生命过程中不断累积,作者们发现出生后突变的积累通常是个体年龄的函数,而发生在早期发育中的突变则不是。合子后突变的数量随着个体年龄的增加而增加,但是与双胞胎分离相关的近似结构合子后突变(Near-constitutional postzygotic mutations)年龄效应的影响不大(图1)。而且,作者们发现,如果同卵双胞胎中的一个携带一种近似结构突变,那么双胞胎中的另一个则有42%的概率会携带一种不同的近似结构突变。因此,这些结果说明一对双胞胎中的一个合子后突变可以提供有关双胞胎二人早期发育的一些信息。除此之外,作者们还发现,与兄弟姐妹相比(非双胞胎),同卵双胞胎的变异等位基因频率依赖跨越相当大的范围。

  图1 合子后突变与年龄正相关,但与双胞胎分离相关的近似结构突变则与年龄相关性不大

  那么在早期发育过程中突变都有哪些类型或者更倾向与哪种类型呢?为了对特异性出现在在早期胚胎发育的生殖细胞中突变过程进行比较,作者们对每种突变类型中pre-PGCS以及post-PGCS突变进行了统计。作者们通过比较儿童及其父母的基因组trio方法发现的突变作为post-PGCS突变,分析后发现,C>A、C>T、T>G的突变在pre-PGCS中更常见。另外,PGCS之前逐渐DNA甲基化的状态也与早期发育过程相一致。

  图2 pre-PGCS与trio突变的比较

  总的来说,该工作通过对大量同卵双胞胎全基因组数据的分析,建立了对于同卵双胞胎基因组差异的认识。作者们分析发现在15%的同卵双胞胎中,大量的突变可能会只针对一对双胞胎中的一个而不是另一个。这将为对于与基因位点突变相关的一些疾病的研究提供一个重要的窗口。

  彩蛋环节,给不知道郭阳郭亮的朋友们看一下他们俩长得有多像:

  郭阳郭亮

  https://doi.org/10.1038/s41588-020-00755-1

  参考文献

  1. van Dongen, J., Slagboom, P. E., Draisma, H. H., Martin, N. G. & Boomsma, D. I. The continuing value of twin studies in the omics era.Nature reviews. Genetics13, 640-653, doi:10.1038/nrg3243 (2012).

  2. Zink, F. et al. Clonal hematopoiesis, with and without candidate driver mutations, is common in the elderly.Blood130, 742-752, doi:10.1182/blood-2017-02-769869 (2017).

  3. Tang, W. W., Kobayashi, T., Irie, N., Dietmann, S. & Surani, M. A. Specification and epigenetic programming of the human germ line.Nature reviews. Genetics17, 585-600, doi:10.1038/nrg.2016.88 (2016).

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